Long-term effect of Wnt/β-catenin s

Long-term effect of Wnt/β-catenin small molecule inhibitor CWP232291 on intestinal carcinogenesis in novel GEM model deficient in Smad4 and p53.

Subcategory:
Translational Research
Category:
Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Meeting:
2016 Gastrointestinal Cancers Symposium

Session Type and Session Title:

Poster Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Abstract Number: 594

Poster Board Number: Poster Session C Board #E21
Citation:
J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 594)
Author(s):
Jun Won Park, Jung Min Park, Jeffrey E. Green, Hark K. Kim; Biomolecular Function Research Branch, National Cancer Center, Goyang, South Korea; Transgenic Oncogenesis and Genomics Section, Laboratory of Cancer Biology and Genetics, National Cancer Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, MD; National Cancer Center, Goyang, South Korea

Abstract Disclosures

Abstract:
Background: We have established and characterized a novel genetically-engineered mouse (GEM) model for colorectal cancer by performing intestinal epithelium-specific knockout of Smad4 and p53 under Villin promoter. CWP232291 (JW Pharmaceutical Corporation, Seoul, Korea) is a potent Wnt/ β-catenin small molecule inhibitor currently tested in several Phase I trials. We evaluated chemopreventive efficacy of long-term CWP232291 treatment for intestinal carcinogenesis in our novel GEM model. Methods: Three-week-old GEM mice were intraperitoneally injected BIW for 17 weeks with 100 mg/kg CWP232291 (n = 19) or vehicle normal saline (n = 27) and then sacrificed. Results: All Villin-Cre;Smad4F/F;Trp53F/F mice developed multiple spontaneous intestinal tumors with the high proliferative activity and the activation of Wnt signaling pathway (median adenocarcinoma-free survival, 5.4 months; incidence of adenocarcinoma, 75.9 %). Whereas, Villin-Cre;Smad4F/F or Villin-Cre;Trp53F/F micedidn’t develop any intestinal tumors until 20 weeks. A histological assessment showed that tumor-bearing mice were significantly reduced after CWP232291 treatment (CWP232291, 50.0% vs vehicle, 84.0%; P < 0.01). More importantly, CWP232291 showed significant decrease in the incidence of malignant tumors (CWP232291, 37.5% vs vehicle, 78.3%; P < 0.05). In addition, tumor multiplicity is significantly decreased in CWP232291-treated mice (CWP232291, 1.2 ± 0.4 vs vehicle, 2.8 ± 0.4, P < 0.01). Immunohistochemistry showed that CWP232291 treatment reduced β-catenin, myc and cyclin D1 levels in tumors. In-vivo limiting dilution assay using primary mouse cancer cells showed that the frequency of cancer stem cells (CSCs) was 1/3,223 for the untreated group and 1/48,069 for the CWP291-treated group (p < 0.001). Conclusions: These results showed that CWP232291 inhibited Wnt signaling and reduced the CSCs through down-regulation of β-catenin and Wnt target genes and exerted a chemopreventive effect in our GEM model. This suggests that CWP232291 may be a promising candidate for colorecal cancer chemoprevention and maintenance.
[출처] 팍스넷 시골가물치님의 글

결과 (한국어) 1:

새로운 보석 모델 Smad4 그리고 p53 결핍에서 장 발암 Wnt/β-catenin 작은 분자 억제 물 CWP232291의 장기 효과.하위 범주: 변환 연구 카테고리: 결 장, 직장, 항문 암 회의: 2016 위장 암 심포지엄 세션 유형 및 세션 제목: 결 장, 직장, 그리고 항문의 포스터 세션 c: 암 추상적인 번호: 594포스터 보드 번호: 포스터 세션 C 보드 #E21인용: J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 594)저자: 박 원 준, 박 정 민, 제프리 E. 그린 듣다 K. 김; 바이오 기능 연구 분 지, 국립 암 센터, 고양시, 한국; 유전자 변형 발암과 유전체학, 유전학, 국립 암 연구소의 건강, 베 데스 다, 메릴랜드; 국립 보건원에서 암 생물학 연구실 국립 암 센터, 고양, 한국추상 공개개요: 배경: 우리 설립 고 Smad4 그리고 Villin 발기인에서 p53의 장 상피 특정 녹아웃을 수행 하 여 대 장 암에 대 한 새로운 유전자 조작 마우스 (보석) 모델을 특징. CWP232291 (JW 제약 회사, 서울, 한국)은 강력한 Wnt / β-catenin 작은 분자 억제 물 현재 여러 테스트 단계 나 재판. 우리는 우리의 소설 보석 모델 장 발암에 대 한 장기 CWP232291 치료의 chemopreventive 효 험을 평가. 방법: 3 주 오래 된 보석 마우스 했다 intraperitoneally 주사 BIW 17 주 동안 100mg/kg CWP232291 (n = 19) 또는 차량 정상적인 염 분 (n = 27) 다음 희생. 결과: 모든 Villin-Cre; Smad4F/F; Trp53F/F 마우스 개발 높은 증식 활동 및 Wnt 신호 전달 경로 (중간 선 암 무료 생존, 5.4 개월, 선 암, 75.9%의 발병 률)의 활성화와 여러 자연 장의 종양. 반면, Villin-Cre; Smad4F/F 또는 Villin-Cre; Trp53F/F micedidn't 20 주까지 모든 장 종양을 개발 합니다. 조직학 평가 했다 종양 방위 쥐 (CWP232291, 50.0% 대 차량, 84.0%; CWP232291 처리 후 크게 감소 했다 P < 0.01). 더 중요 한 것은, 상당한 했다 CWP232291 (CWP232291, 37.5 %vs 차량, 78.3%, 악성 종양의 발병 률 감소 P < 0.05). 또한, 종양 다양성 크게 CWP232291 취급 생쥐에서 감소 (CWP232291, 1.2 ± 0.4 대 차량, 2.8 ± 0.4, P < 0.01). Immunohistochemistry는 CWP232291 치료 감소 β-catenin, myc 및  종양 D1 수준을 보여주었다. Vivo에서 제한 희석 분석 결과 암 줄기 세포 (CSCs)의 주파수 했다 치료 그룹에 대 한 1/3,223 및 1/48,069 CWP291 치료 그룹 (p < 0.001)에 대 한 기본 마우스 암 세포를 사용 하 여. 결론: 이러한 결과 CWP232291 Wnt 신호 전달 저해 및 β-catenin 및 Wnt 표적 유전자의 다운 레 귤 레이 션을 통해 CSCs 감소 및 우리의 보석 모델에서 chemopreventive 효과 발휘 했다. 이 CWP232291 colorecal 암 자성 및 유지 보수에 대 한 유망한 후보 수 있습니다 제안 합니다.[출처] 팍스넷 시골가물치님의 글

결과 (한국어) 2:

장 SMAD4 결핍 소설 GEM 모델에서 발암 및 p53의에 대한 Wnt / β-catenin의 작은 분자 억제제 CWP232291의 장기 효과. 하위 범주 : 중개 연구의 카테고리 : 대장 암, 직장 및 항문 회의 : 2016 소화기 암 심포지엄 세션 유형 및 세션 제목 : 포스터 세션 C : 결장, 직장의 암, 항문 추상 번호 : 594 포스터 보드 번호 : 포스터 세션 C 보드 # E21의 인용 : J CLIN Oncol 34, 2016 (Suppl에 4S, 594 ABSTR) 저자 (들) : 6월 원 공원, 정민 공원, 제프리 E. 그린, 듣다 K. 김; 생명 기능 연구 지점, 국립 암 센터, 고양, 한국; 형질 전환 발암 및 유전체학 제, 암 생물학 연구실 및 유전학, 건강, 베데스다, 메릴랜드의 국립 연구소에서 국립 암 연구소 (National Cancer Institute); 국립 암 센터, 고양, 한국 추상 공개 개요 : 배경 : 우리는 설립 Villin 프로모터에서 장 상피 특정 SMAD4의 녹아웃 및 p53의를 수행하여 대장 암에 대한 새로운 유전자 조작 된 마우스 (GEM) 모델을 특징으로하고있다. CWP232291 (JW 제약 회사, 서울, 한국)는 현재 여러 단계 I 시험에서 시험 유력한의 Wnt / β-catenin의 작은 분자 억제제이다. 우리는 우리의 새로운 GEM 모델에서 장 발암에 대한 장기 CWP232291 치료의 암 예방 효능을 평가 하였다. 방법 : 3 주 된 GEM 마우스 복강 100 ㎎ / ㎏ CWP232291 (N = 19) 또는 차량 생리 식염수 (N = 27) 17 개의 주 동안 BIW를 주입 한 후 희생시켰다. 결과 : 모든 Villin-Cre 호텔, Smad4F / F는 (; 선암의 발생, 75.9 % 평균 선암 생존율, 5.4 개월) Trp53F / F 마우스는 높은 증식 활동과 Wnt 신호 전달 경로의 활성화와 여러 자연 장 종양을 개발했다. Smad4F / F 또는 Villin-Cre 호텔; Villin-Cre 호텔, 반면 Trp53F / F의 micedidn't는 20주 때까지 장내 종양을 개발한다. 조직 학적 평가는 종양 베어링 마우스는 크게 CWP232291 처리 (; P <0.01 CWP232291, 차량 대 50.0 %, 84.0 %) 이후 감소 된 것으로 나타났다. 더 중요한 것은, CWP232291는 악성 종양 (; P <0.05 CWP232291, 차량 대 37.5 %, 78.3 %)의 발생에 유의 한 감소를 보였다. 또한, 다수의 종양이 상당히 (CWP232291 비히클 대 1.2 ± 0.4, 2.8 ± 0.4, P <0.01) CWP232291 처리 된 마우스에서 감소된다. 면역 종양에 CWP232291 처리 감소 β-catenin이, myc 단백 및 사이클린 D1 수준 것을 보여 주었다. 생체 내 마우스 기본 암 세포를 이용하여 희석 분석을 제한하는 암 줄기 세포 (CSC 추가)의 주파수가 CWP291 처리 군 (p <0.001)에 대한 미처리 그룹에 대한 1 / 3,223 1 / 48,069을였다. 결론 : 이러한 결과는 CWP232291는 Wnt 신호를 억제와 β-catenin이과의 Wnt 표적 유전자의 하향 조절을 통해 암줄 기세포를 감소하고 GEM 모델의 암 예방 효과를 발휘할 것으로 나타났다. 이 CWP232291가 colorecal 암의 화학적 예방 및 유지 보수를위한 유망한 후보가 될 수 있음을 시사한다. [출처] 팍스 넷 시골 가물치 님의 글